Responsabile/i: Dr. Lucia Sfondrini (Ricercatore confermato)/Dr. Michele Sommariva (RTD-B)

Collaboratori: Dr. Valentino Le Noci (Assegnista), Dr. Simone Camelliti (Assegnista)

 

Argomenti delle principali ricerche in corso:

Attività antitumorale della somministrazione locoregionale di molecole con attività immunostimolante

L’attuale ricerca in campo immuno-oncologico si propone di sviluppare strategie non invasive per la somministrazione locale di molecole immunodulatorie per riprogrammare il microambiente immunitario alla distruzione dei tumori.

I Toll Like receptors (TLR) svolgono un ruolo cruciale nella difesa immediata dell’ospite verso i patogeni. Essi infatti riconoscono pattern molecolari associati ai patogeni e inducono risposte immunitarie antimicrobiche. Recenti progressi nella conoscenza delle vie di trasmissione del segnale dei TLR hanno prospettato nuove potenziali terapie antineoplastiche basate sull’attività adiuvante dei TLR sul sistema immunitario. Gli oligonucleotidi contenenti sequenze CpG non metilate (CpG-ODN) sono agonisti del TLR9, recettore espresso non solo dalle cellule del sistema immunitario ma anche da cellule endoteliali, epiteliali e fibroblasti. Abbiamo recentemente dimostrato, in modelli murini di carcinoma ovarico avanzato con ascite conclamata, che, a differenza della via endovenosa o sottocutanea, la somministrazione intraperitoneale di CpG-ODN era l’unica che determinasse un incremento della sopravvivenza a lungo termine degli animali e che, se il CpG-ODN veniva somministrato i.p. quotidianamente, risultava essere più efficace rispetto ad una somministrazione settimanale. Poiché i topi atimici mancano dell’immunità adattativa, questi studi pongono in evidenza il ruolo dell’attivazione del sistema immunitario innato nella risposta contro il tumore mediata dal CpG-ODN. Dal momento che il CpG-ODN, pur inducendo un aumento della sopravvivenza, non è in grado da solo di eradicare il tumore, ci si propone di testarne la possibile additività o sinergismo con diversi farmaci antitumorali attualmente utilizzati in clinica nella cura del cancro dell’ovaio, come anticorpi monoclonali diretti contro antigeni particolari espressi dalle cellule tumorali, chemioterapici o altri agonisti dei TLR (Poly(I):Poly(C)). Le combinazioni che risulteranno più efficaci saranno poi oggetto di ulteriori indiagini atte a chiarire i meccanismi molecolari e immunologici sottostanti l'effetto osservato.

Recentemente inoltre ci stiamo focalizzando sullo studio del microbiota locale e del suo ruolo nella risposta immunitaria antitumorale nel polmone e in altri tessuti tumorali.

Valutazione del ruolo di PD-1 nella regolazione della risposta immunitaria innata anti-tumorale

Una strategia mediante la quale i tumori evadono la risposta immune comprende la ridotta capacità funzionale delle cellule immunitarie attraverso l’espressione di agonisti riconosciuti da recettori inibitori sulla superficie delle cellule immuni. Alcuni di questi recettori inibitori, quale il Programmed Death-1 (PD-1), sono espressi sia sulle cellule immuni adattative che innate. Pertanto, il blocco di questi recettori sulle cellule effettrici immuni innate potrebbe aumentare l’attività antitumorale della terapia locale con agonisti dei TLRs. I nostri studi determineranno se gli effetti antitumorali dell’agonista del TLR9 possano essere incrementati quando il trattamento con CpG-ODN è combinato alla somministrazione di anticorpi che bloccano PD-1.

Tuttavia, è da poco emerso che in alcuni casi questo tipo di farmaco può accelerare la crescita del tumore attraverso un meccanismo ancora ignoto. In esperimenti condotti nel nostro laboratorio, siamo stati in gradi di riprodurre tale fenomeno in modelli preclinici. La nostra ipotesi è che questo anticorpo possa agiree su cellule dell’immunità innata promuovendone l’attività pro-tumorale.

 

Pubblicazioni recenti/rilevanti

Sommariva M, Le Noci V, Bianchi F, Camelliti S, Balsari A, Tagliabue E, Sfondrini L. The lung microbiota: role in maintaining pulmonary immune homeostasis and its implications in cancer development and therapy. Cell Mol Life Sci. 2020 Jan 23. doi: 10.1007/s00018-020-03452-8. Review.

Le Noci V, Guglielmetti S, Arioli S, Camisaschi C, Bianchi F, Sommariva M, Storti C, Triulzi T, Castelli C, Balsari A, Tagliabue E, Sfondrini L. Modulation of Pulmonary Microbiota by Antibiotic or Probiotic Aerosol Therapy: A Strategy to Promote Immunosurveillance against Lung Metastases. Cell Rep. 2018 Sep 25;24(13):3528-3538. doi: 10.1016/j.celrep.2018.08.090.

Lo Russo G, Moro M, Sommariva M, Cancila V, Boeri M, Centonze G, Ferro S, Ganzinelli M, Gasparini P, Huber V, Milione M, Porcu L, Proto C, Pruneri G, Signorelli D, Sangaletti S, Sfondrini L, Storti C, Tassi E, Bardelli A, Marsoni S, Torri V, Tripodo C, Colombo MP, Anichini A, Rivoltini L, Balsari A, Sozzi G, Garassino MC. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade. Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):989-999. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1390. Epub 2018 Sep 11.

Sommariva M, Le Noci V, Storti C, Bianchi F, Tagliabue E, Balsari A, Sfondrini L. Activation of NK cell cytotoxicity by aerosolized CpG-ODN/poly(I:C) against lung melanoma metastases is mediated by alveolar macrophages. Cell Immunol. 2017 Mar;313:52-58. doi: 10.1016/j.cellimm.2017.01.004. Epub 2017 Jan 5.

Le Noci V, Sommariva M, Tortoreto M, Zaffaroni N, Campiglio M, Tagliabue E, Balsari A, Sfondrini L. Reprogramming the lung microenvironment by inhaled immunotherapy fosters immune destruction of tumor. Oncoimmunology. 2016 Sep 20;5(11):e1234571. doi: 10.1080/2162402X.2016.1234571. eCollection 2016.

Sfondrini,L., Sommariva,M., Tortoreto,M., Meini,A., Piconese,S., Calvaruso,M., Van,R.N., Bonecchi,R., Zaffaroni,N., Colombo,M.P., Tagliabue,E., and Balsari,A. Anti-tumor activity of CpG-ODN aerosol in mouse lung metastases. Int J Cancer (2013) [Epub ahead of print].

Sommariva,M., De Cesare,M., Meini,A., Cataldo,A., Zaffaroni,N., Tagliabue,E., and Balsari,A. High efficacy of CpG-ODN, Cetuximab and Cisplatin combination for very advanced ovarian xenograft tumors. J Transl Med 29: 11:25 (2013).

 

Contatti

Dr. Lucia Sfondrini tel. 02-23903780 e-mail: lucia.sfondrini@unimi.it

Dr. Michele Sommariva tel. 02-23902572 e-mail: michele.sommariva@unimi.it