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Laboratorio ''Immunoterapia oncologica sperimentale''  

Responsabile/i: Prof. Andrea Balsari (Professore Ordinario) / Dr. Lucia Sfondrini (Ricercatore confermato)

Collaboratori: Dr. Michele Sommariva (Assegnista di Ricerca),  Dr. Valentina Uva (Dottorando),  Dr. Alessandra Cataldo (Dottorando), Dr. Alessandra Meini (Dottorando), Dr. Valentino Le Noci (collaboratore)

 

Argomenti delle principali ricerche in corso:

Attività antitumorale della somministrazione locoregionale di CpG-ODN

I Toll Like receptors (TLR) svolgono un ruolo cruciale nella difesa immediata dell’ospite verso i patogeni. Essi infatti riconoscono pattern molecolari associati ai patogeni e inducono risposte immunitarie antimicrobiche. Recenti progressi nella conoscenza delle vie di trasmissione del segnale dei TLR hanno prospettato nuove potenziali terapie antineoplastiche basate sull’attività adiuvante dei TLR sul sistema immunitario. Gli oligonucleotidi contenenti sequenze CpG non metilate (CpG-ODN) sono agonisti del TLR9, recettore espresso non solo dalle cellule del sistema immunitario ma anche da cellule endoteliali, epiteliali e fibroblasti. Abbiamo recentemente dimostrato, in modelli murini di carcinoma ovarico avanzato con ascite conclamata, che, a differenza della via endovenosa o sottocutanea, la somministrazione intraperitoneale di CpG-ODN era l’unica che determinasse un incremento della sopravvivenza a lungo termine degli animali e che, se il CpG-ODN veniva somministrato i.p. quotidianamente, risultava essere più efficace rispetto ad una somministrazione settimanale. Poiché i topi atimici mancano dell’immunità adattativa, questi studi pongono in evidenza il ruolo dell’attivazione del sistema immunitario innato nella risposta contro il tumore mediata dal CpG-ODN. Dal momento che il CpG-ODN, pur inducendo un aumento della sopravvivenza, non è in grado da solo di eradicare il tumore, ci si propone di testarne la possibile additività o sinergismo con diversi farmaci antitumorali attualmente utilizzati in clinica nella cura del cancro dell’ovaio, come anticorpi monoclonali diretti contro antigeni particolari espressi dalle cellule tumorali, chemioterapici o altri agonisti dei TLR (Poly(I):Poly(C)). Le combinazioni che risulteranno più efficaci saranno poi oggetto di ulteriori indiagini atte a chiarire i meccanismi molecolari e immunologici sottostanti l'effetto osservato.

Inoltre sono attualmente in corso studi per valutare una possibile terapia loco regionale con CpG-ODN mediante somministrazione per aerosol nel trattamento di tumori o metastasi polmonari.

 

Ruolo dell’espressione di FoxP3 in cellule di carcinoma mammario nel processo metastatico

Il fattore trascrizionale FOXP3, noto per il suo ruolo fondamentale nello sviluppo e per la funzione dei linfociti T regolatori, è stato recentemente osservato essere espresso anche in cellule tumorali. In particolare, nel nostro laboratorio abbiamo osservato che l’espressione di FOXP3 nelle cellule di carcinoma mammario è un fattore prognostico indipendente di ripresa a distanza. Il progetto si propone di studiare le molecole attraverso le quali FOXP3 porta le cellule di carcinoma mammario a metastatizzare. Più specificatamente, ci proponiamo di analizzare in modelli sperimentali la capacità di FOXP3 di promuovere la metastatizzazione attraverso la regolazione di molecole coinvolte nei processi di migrazione e invasione e/o nell’inibizione del sistema immune dell’ospite. Successivamente, le molecole identificate nei modelli preclinici saranno validate su carcinomi umani della mammella e la loro espressione correlata con la progressione tumorale. Le molecole chiave modulate da FoxP3 potrebbero rappresentare dei validi bersagli per future terapie da associare a quelle attualmente in uso.

 

Valutazione del ruolo di PD-1 nella regolazione della risposta immunitaria innata anti-tumorale

Una strategiamediante la quale i tumori evadono la risposta immune comprende la ridotta capacità funzionale delle cellule immunitarie attraverso l’espressione di agonisti riconosciuti da recettori inibitori sulla superficie delle cellule immuni. Alcuni di questi recettori inibitori, quale il Programmed Death-1 (PD-1), sono espressi sia sulle cellule immuni adattative che innate. Pertanto, il blocco di questi recettori sulle cellule effettrici immuni innate potrebbe aumentare l’attività antitumorale della terapia locale con agonisti dei TLRs. I nostri studi determineranno se gli effetti antitumorali dell’agonista del TLR9 possano essere incrementati quando il trattamento con CpG-ODN è combinato alla somministrazione di anticorpi che bloccano PD-1.

 

Pubblicazioni recenti/rilevanti

Sfondrini,L., Sommariva,M., Tortoreto,M., Meini,A., Piconese,S., Calvaruso,M., Van,R.N., Bonecchi,R., Zaffaroni,N., Colombo,M.P., Tagliabue,E., and Balsari,A. Anti-tumor activity of CpG-ODN aerosol in mouse lung metastases. Int J Cancer (2013) [Epub ahead of print].

Sommariva,M., De Cesare,M., Meini,A., Cataldo,A., Zaffaroni,N., Tagliabue,E., and Balsari,A. High efficacy of CpG-ODN, Cetuximab and Cisplatin combination for very advanced ovarian xenograft tumors. J Transl Med 29: 11:25 (2013).

Rossini A, Giussani M, Giacomini A, Guarnotta C, Tagliabue E, Balsari A. “Surveillance of spontaneous breast cancer metastasis by TRAIL-expressing CD34⁺ cells in a xenograft model.” Breast Cancer Res Treat 136:457-67 (2012).

Sommariva,M., De Cecco,L., De Cesare,M., Sfondrini,L., Ménard,S., Melani,C., Delia,D., Zaffaroni,N., Pratesi,G., Uva,V., Tagliabue,E., and Balsari,A. TLR9-agonists oppositely modulate DNA-repair genes in tumor vesus immune cells and ehance chemotherapy effects. Cancer Res, 71:6382-6390 (2011).

Merlo A, Casalini P, Carcangiu ML, Malventano C, Triulzi T, Ménard S, Tagliabue E, Balsari A. FOXP3 expression in breast tumors and overall patient survival. J Clin Oncol 27:1746-52 (2009).

 

Contatti

Prof:  Andrea Balsari tel. 02-23902564, email andrea.balsari@unimi.it

Dott. Lucia Sfondrini  tel. 02-23903780  email lucia.sfondrini@unimi.it

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